Malattie comuni, rare, ultra-rare: che differenza c’è davvero?

Quando si parla di malattie rare, spesso si tende a pensare a qualcosa di distante, o che riguarda poche persone.

La realtà è più complessa: capire cos’è una malattia rara passa prima di tutto dal comprendere come vengono classificate le malattie.

Per chiarire questo punto, la nostra Commissione Scientifica interna ha analizzato una pubblicazione scientifica del 2022 su National Library of Medicine: “Estimating the number of diseases: the concept of rare, ultra-rare, and hyper-rare”.

Da qui emerge una prima considerazione importante: distinguere tra malattie comuni, rare e ultra-rare non è solo una questione di numeri, ma anche di definizione.

La distinzione tra malattie comuni, rare e ultra-rare si basa principalmente sulla frequenza con cui si presentano nella popolazione (prevalenza).

In generale:

• Malattie comuni: colpiscono una quota significativa della popolazione
• Malattie rare: colpiscono un numero limitato di persone
• Malattie ultra-rare: riguardano un numero estremamente ridotto di individui
• Malattie iper-rare: condizioni eccezionali, talvolta osservate in pochissimi casi al mondo

Entrando nel dettaglio:

• In Europa, una malattia è definita rara se colpisce meno di 1 persona su 2.000
• Negli Stati Uniti, la soglia è meno di 200.000 persone (circa 1 su 1.650)
• Le malattie ultra-rare colpiscono meno di 1 persona su 50.000
• Le malattie iper-rare hanno una prevalenza estremamente bassa, inferiore a 1 caso su 100 milioni

Per rendere più concreto questo concetto, possiamo pensare ad alcuni esempi:

• Malattie rare, come la fibrosi cistica o la distrofia muscolare di Duchenne, che pur essendo poco diffuse sono comunque conosciute e studiate
• Malattie ultra-rare, come la sindrome di Rett o la stessa KAND, che coinvolgono numeri molto più ridotti di pazienti
• Malattie iper-rare, costituite spesso da condizioni genetiche osservate in pochissimi individui al mondo, talvolta legate a varianti uniche non ancora completamente descritte. In alcuni casi, questo significa che può esistere un solo paziente al mondo con quella specifica condizione.

A prima vista potrebbe sembrare una classificazione chiara, basata su numeri precisi. In realtà, le cose sono più complesse.

Il numero totale delle malattie, infatti, non è fisso. Secondo lo studio analizzato, si stimano circa 10.000 malattie rare.

Ma questa è probabilmente una sottostima.

Il motivo è duplice:

1. Le malattie dipendono dalla nostra capacità di riconoscerle. Con il progresso delle tecniche diagnostiche, oggi siamo in grado di distinguere condizioni che in passato venivano considerate identiche. Questo significa che una singola malattia può “dividersi” in più malattie distinte nel tempo
2. Le malattie possono avere cause molto diverse tra loro.

Tra i fattori che contribuiscono allo sviluppo di una malattia troviamo:

• infezioni
• allergeni
• stimoli fisici
• tossine
• condizioni ambientali
• varianti genetiche, sia ereditarie sia acquisite

Questa varietà rende difficile stabilire dove finisca una malattia e dove ne inizi un’altra.

Un contributo fondamentale alla comprensione delle malattie rare arriva oggi dalla genetica.

Nel lavoro analizzato viene riportata una frase significativa: “Le malattie rare necessitano della medicina di precisione e la medicina di precisione necessita delle malattie rare“.

Questo significa che studiare le malattie rare non serve solo a chi ne è affetto, ma aiuta a comprendere meglio il funzionamento generale dell’organismo umano.

La medicina di precisione, infatti, punta a sviluppare diagnosi e terapie personalizzate, basate sulle caratteristiche specifiche di ogni individuo.

Nel campo delle malattie estremamente rare, la sfida si fa ancora più complessa.

In alcuni casi, una malattia può essere osservata in un solo paziente al mondo.

Questo rende molto difficile:

• descrivere il fenotipo (cioè i segni e sintomi osservabili)
• comprendere i meccanismi biologici
• sviluppare trattamenti

In queste situazioni, anche definire se si tratta di una “nuova malattia” diventa una questione aperta.

Le malattie genetiche possono derivare da diversi tipi di variazioni nel DNA.

Tra queste troviamo:

• Varianti comuni (polimorfismi), che da sole non causano malattia ma possono contribuire se combinate
• Varianti rare, che possono avere un impatto diretto
• Combinazioni di varianti, che possono generare condizioni uniche
• Alterazioni de novo, cioè non ereditate ma comparse spontaneamente

Queste combinazioni rendono sempre più sfumato il confine tra una malattia e l’altra, soprattutto nei casi più rari.

Le cause delle malattie sono numerose e molto diverse tra loro:

• varianti genetiche
• mutazioni acquisite
• fattori ambientali
• infezioni
• tossine

Per questo motivo, sempre più ricercatori ritengono che sia necessario affiancare alle categorie tradizionali (comuni, rare, ultra-rare) anche quella delle malattie iper-rare.

Capire e classificare queste condizioni non è solo un esercizio teorico, ma un passaggio fondamentale per arrivare a diagnosi più accurate e trattamenti più efficaci.

Alla luce di queste considerazioni, la KAND rientra nel gruppo delle malattie ultra-rare.

Le stime attuali indicano circa 1 caso su 1.000.000 di persone.

Tuttavia, molti pazienti presentano varianti del gene KIF1A uniche al mondo.

Anche nei casi più frequenti, il numero di persone con la stessa mutazione resta estremamente limitato.

Questo significa che, pur appartenendo alla stessa categoria, ogni caso può presentare caratteristiche cliniche diverse.

Come per molte malattie estremamente rare, la sfida principale riguarda lo sviluppo di strategie di medicina di precisione, capaci di offrire:

• diagnosi più accurate
• trattamenti mirati
• percorsi assistenziali personalizzati

L’obiettivo finale è uno: migliorare concretamente la qualità della vita delle persone e delle loro famiglie.